Si chiamava Morra Irpino (oggi Morra De Sanctis) il piccolo centro della più interna provincia di Avellino in cui il De Sanctis nacque nel 1817, ed i genitori, piccoli proprietari terrieri, rappresentavano l’ambiente sociale più agiato. Il primo, significativo distacco dalla provincia avvenne nel 1826, quando fu invitato a studiare a Napoli presso la scuola di uno zio prete, Carlo Maria De Sanctis. Al completamento degli studi liceali seguiranno gli studi giuridici, che ben presto il De Sanctis trascurò attratto dalle lezioni del purista Basilio Puoti, di cui divenne discepolo e poi collaboratore. Dopo un breve soggiorno a Morra in coincidenza del dilagare del colera, tra gli anni 1836-39, il rientro a Napoli coincise con fondamentali esperienze di vita e di studio.
Dapprima egli ottenne la cattedra presso la scuola militare di S. Giovanni a Carbonara, poi l’incarico nel reale collegio militare della Nunziatella. Alla fine del 1838 aprì la sua scuola dove, perseguendo un progetto di lezioni di grammatica filosofica, ben presto arrivò a trattare problematiche di carattere linguistico, stilistico, retorico, letterario, estetico, storico e di filosofia della storia. In questi anni ebbe accanto amici e discepoli, insigni intellettuali del Regno d’Italia tra cui lo scienziato Angelo Camillo De Meis, il giurista Diomede Marvasi, lo storico Pasquale Villari. La scuola si sciolse allorché discepoli e maestri, partecipando alle barricate della Rivoluzione del 15 maggio del 1848, andarono incontro ad irrimediabili conseguenze: morì il discepolo prediletto, Luigi La Vista, altri emigrarono, il De Sanctis fu destituito dall’insegnamento nel collegio militare.
Le pagine migliori di questi anni sono concordemente dalla critica indicate nel Discorso a‘ giovani, pronunciato il 18 febbraio del 1848, dove emerge non tanto l’uomo d’azione, quanto l’educatore che con la sua parola manifesta un’ansia straordinaria di progresso intellettuale e morale. Seguirono anni drammatici durante i quali prima fu arrestato come presunto mazziniano e rinchiuso nel 1850 nella fortezza di Castel dell’Ovo a Napoli (qui l’isolamento di trentadue mesi partorì importanti testimonianze letterarie: il poema filosofico La Prigione, la traduzione della Logica di Hegel, precorsa dallo studio del tedesco, la traduzione della Storia della poesia di Carlo Rosenkranz, la traduzione parziale di Faust di Goethe ed altre liriche di poeti tedeschi, l’abbozzo di due opere teatrali il Cristoforo Colombo e il Torquato Tasso), poi nel 1853 fu condannato all’esilio. La polizia riteneva pericolosissimo quel professore che, con l’adesione alla setta dell’Unità d’Italia, tanta influenza esercitava sui giovani, sicché come luogo d’esilio fu scelta l’America. Fortunatamente, però, egli riuscì a fuggire a Torino. Qui ottenne una cattedra presso una scuola privata della signora Elliot, e visse anni di grande fervore culturale. Collaborò ad importanti periodici torinesi, sui quali pubblicò importanti saggi critici, e si distinse per una serie di conferenze dantesche; una di queste, il commento al canto su Pier delle Vigne, fu pubblicata dall’insigne rivista Lo Spettatore di Firenze.
La grande rinomanza che andava acquisendo gli fruttò un incarico di letteratura italiana al Politecnico di Zurigo, dove insegnò dal 1856 fino al 1860. Gli anni zurighesi furono ricchi di stimoli culturali e politici, conobbe Wagner e Schopenhauer e molti altri esuli tedeschi, francesi ed italiani; furono pure gli anni della ripresa feconda degli studi sulla Divina Commedia, sul Petrarca, sul Manzoni, sul Leopardi e sulla poesia cavalleresca.
Nel 1860 conobbe Mazzini e, dopo aver interrotto il ciclo di lezioni sulla poesia cavalleresca, sottoscrisse il manifesto del Partito d’Azione e partì per l’Italia per un nuovo impegno da attivista della politica volto ad assecondare l’unificazione e a combattere l’estremismo repubblicano. Fu eletto prima Governatore della Provincia di Avellino, poi da Cavour fu nominato Ministro della Pubblica Istruzione.
Nel 1866, non avendo ottenuto la riconferma del suo mandato parlamentare, poté dedicarsi alla pubblicazione di molte fra le sue opere più importanti: Saggi critici (’66) , Saggio critico sul Petrarca (’69), Storia della Letteratura Italiana (‘70 – ‘71), Nuovi saggi critici (’72). In questo periodo maturò il suo distacco dalla Destra Moderata e divenne autorevole promotore della Sinistra costituzionale, laica e democratica. Ottenne nel ’71 la cattedra di Letteratura comparata presso l’Università Federico II di Napoli, il cui solo titolo sarebbe sufficiente a documentare la dimensione europea del suo impegno di studioso e di maestro. Tuttavia, con l’avvento della Sinistra al potere la ripresa della lotta e la speranza di una seria svolta democratica allontanarono ancora una volta e per sempre il De Sanctis dall’insegnamento, e in occasione di un viaggio elettorale, nel 1875, fece ritorno alla sua natìa terra. L’occasione generò un romanzo memorialista in cui il De Sanctis dimostra di conoscere e riconoscere gli ambienti, le personalità, i costumi di vita e i comportamenti sociali. Redarguisce i giovani, affinché essi dissolvano l’atmosfera di scetticismo che li avvolge, li spinge a confrontarsi con la realtà del paese e ad impegnarsi direttamente nelle grandi occasioni storiche. In quest’opera sperimentò anche un nuovo linguaggio narrativo, ispirato alle esperienze del naturalismo francese, cui fu sempre attento.
I suoi sforzi per la formazione di una mentalità nuova e progressiva sono tuttora significative testimonianze della vivacità e del realismo di una mente altissima, che sapeva sempre politicamente adeguarsi alle circostanze ed esporre concetti profondi nella forma più piana e meglio accessibile all’animo popolare. Dopo altre, insigni occasioni politiche, nel Ministero della Pubblica Istruzione, dopo memorabili testimonianze letterarie (lo Studio sopra Emilio Zola, lo Studio su Leopardi e il Darwinismo nell’arte) e dopo aver lottato contro gravi infermità, morì a Napoli il 29 dicembre del 1883.